近几年关于外泌体的应用研究是领域当之无愧的热点，如何利用这些细胞外囊泡，更好应用于临床呢？下面这篇研究"Replenishing decoy extracellular vesicles inhibits phenotype remodeling of tissue-resident cells in inflammation-driven arthritis"(IF 14.3)就给出了一个很漂亮的回答，直击临床痛点，照着这个思路准备国自然，也能让国自然申请时更有优势。

01文章总体背景

白细胞介素-6（IL-6）对于大家来讲都不陌生，IL-6信号通路在调节炎症环境中发挥多效作用，与各种炎性疾病的发展均有关。

IL-6参与两条经典通路：

· 一是由IL-6和膜结合IL-6R(mIL-6R)激活的通路，即顺式信号传导；

· 二是由IL-6和可溶性IL-6R (sIL-6R)引发的激活，被称为反式信号传导（如下图1）。

图1. IL-6经典和反式信号通路

（参考来源：Treatment of Severe COVID-19 with Tocilizumab Mitigates Cytokine Storm and Averts Mechanical Ventilation During Acute Respiratory Distress: A Case Report and Literature Review）

在这篇文章中，作者利用外泌体来阻断IL-6反式信号传导，达到抗炎的目的，有力证明外泌体的治疗潜力。下面来看看作者如何巧妙构思文章的吧。

图2. 文章概述图

02文章构思的特点

1关节组织响应IL-6反式信号，炎症促进外泌体释放

作者发现膜性IL-6ST造成细胞对高IL-6产生反应，敲除IL- 6ST会抑制破骨，即减少炎性对关节炎的破坏性。提示IL-6ST相关的反式信号传导是关节炎病理的潜在治疗靶点。

作者构建了两种关节炎小鼠模型以及自身免疫性肌炎小鼠模型，发现其血清和肝脏中的外泌体囊泡数量和其内IL-6ST含量增加，表明外泌体囊泡在体内具有抗炎症的天然保护作用。

2外泌体表面嵌合蛋白表达IL-6

既然外泌体可以抗炎，那么能否改造外泌体，成为有效的诱捕工具？作者使用表面显示技术对IL-6ST受体进行基因工程改造，并构建嵌合蛋白共表达，来提高外泌体的诱捕效率。

图3. 工程外泌体表面表达嵌合体蛋白

3构建嵌合蛋白可高效分选工程外泌体

由于炎性关节炎的发病涉及多种细胞因子，作者开始尝试构建多个细胞因子靶向的嵌合蛋白外泌体，如靶向IL-1b和TNFa信号传导的嵌合蛋白，可以有效抑制TNFa和IL-1b信号转导，同时特异性抑制IL-1b驱动的破骨细胞Tregs的激活，对细胞无毒性。

说明这种工程外泌体不仅可以靶向细胞因子IL-6，还对其他种类的细胞因子具有诱捕作用。

图4. 嵌合蛋白的共表达优化了外泌体受体的显示

4工程外泌体安全有效缓解全身性关节炎

作者构建全身关节炎的小鼠模型，通过静脉注射外泌体进行处理，发现该组小鼠的滑膜和骨髓中外泌体数量均增加，还发现处理后炎性关节炎发病率降低，关节炎临床评分降低。这些结果表明，工程外泌体可以有效地靶向多种细胞因子信号来调节分子水平，影响细胞功能，使其成为治疗炎性关节炎的一种有希望的策略。

03文章构思在国自然课题中的应用

这篇文章主要研究的是IL-6分子，重点不在于这个分子有多么新颖，而是在于解决了关节炎靶向治疗中的瓶颈问题，可以利用诱捕型的外泌体证明增加细胞因子治疗的效果，为未来的关节炎治疗中提供重要实验价值，这是技术的创新。基础研究通常与临床应用之间还有很大的鸿沟，而本文研究偏应用，让基础向临床的转化更近一步。国自然也更加青睐临床转化潜力巨大的项目。

因此可以借鉴本文，从临床诊治的痛点和瓶颈处着手，通过设计能够增强疗效的药物载体（本文为嵌合体工程外泌体），利用临床经典、公认的治疗机制（本文为IL-6关节炎机制），碰撞出新的思维火花。也就命中了国自然评审专家的“痛点”。

总结一下：想要标书出彩，在选题上需要多琢磨，即使是一个很小的问题，也能够做得精细，做得有特色，越能命中科学问题的“痛点”，展现临床价值；此外，在撰写标书时，尤其是撰写最主要的摘要时，也应该重点提出目前临床需要，已有研究不足，强调本项目的针对性和重要价值，即能成功脱颖而出，成为上会并被选中的那一份标书。

国自然中标题目

外泌体相关国自然中标题目部分如下，供大家参考：